Vnitřní vybavení domu navrh Ludwig Mies van der Rohe se svými spolupracovníky Lilly Reichovou a Sergiem Ruegenbergem. Nábytek byl převážně z trubkové a pásové oceli a z ušlechtilého dřeva (palisandr, zebrano, makassarský eben). Jediným uměleckým dílem v interiéru byla plastika dívčího torza od Wilhelma Lehmbrucka z roku 1913. Manželé Tugendhatovi obývali vilu pouze do roku 1938, kdy byli jakožto Židé nuceni opustit pod hrozbou německé expanze Československou republiku. Na podzim roku 1939 ji zabavilo Gestapo a o tři roky později byla zapsána jako majetek Velkoněmecké říše. Během války vilu využíval letecký konstruktér a průmyslník Willy Messerschmitt.
V roce 1945 ji zabrala Rudá armáda a vila sloužila k ubytování sovětských vojáků, v jejím přízemí byla konírna V této době vzal za své veškerý mobiliář. Při náletu na Brno byla výbuchem pumy zničena všechna okna hlavního obytného prostoru kromě jednoho. Touto ztrátou byl prakticky zničen celý architektonický koncept vily. Naštěstí technická struktura stavby zůstala zachována. Po osvobození vila sloužila jako soukromá škola rytmiky a taneční gymnastiky paní Karly Hladké, a to v rozmezí let 1945 – 1950, kdy byla vila předána Státnímu ústavu léčebného tělocviku, který zde prováděl rehabilitaci dětí s vadami páteře a špatným držením těla.
